克隆=永生？一只綿羊到底可以被克隆多少次？
不知道大家有沒有想過一個問題：如果有克隆技術(shù)的加持，是不是人類就可以子子孫孫無窮無盡地繁衍下去呢？
書本上的知識告訴我們，哺乳動物自然狀態(tài)下并不靠無性生殖維持種群。直到克隆羊多莉的橫空出世，科學(xué)家們才知道，即便是哺乳動物，它的細(xì)胞也具有重新長成一個個體的潛能。
除了科學(xué)上的突破外，克隆技術(shù)還有實(shí)際的應(yīng)用價值。比如在農(nóng)業(yè)中，養(yǎng)殖者就希望能直接克隆一些具有優(yōu)良特性的動物，規(guī)避育種的成本。此外，科學(xué)家們也期望能使用克隆技術(shù)，拯救一些瀕危物種。
然而在諸多克隆嘗試后，科學(xué)家們也逐漸意識到，許多克隆出的動物，往往存在這樣那樣的些許異樣。這也衍生出一個相應(yīng)的問題：動物可以進(jìn)行無限克隆嗎？
日前，《自然－通訊》雜志發(fā)表的一篇論文告訴了我們答案——不行。
一場跨越二十年的研究
1997年，夏威夷大學(xué)的柳町隆造與若山照彥兩名科學(xué)家克隆出了一只小鼠。當(dāng)時，這是一個里程碑式的結(jié)果。沒有人想到，這只是一個開端。
回到日本后，若山照彥和他的妻子若山清香決定探索克隆動物的極限。自2005年開始，他們不斷重復(fù)著這樣的工作：克隆一只小鼠，等它長大，再拿它的細(xì)胞去克隆新一代的小鼠。起初幾代，小鼠的克隆成功率只有4％－8％，難言順利。但后來，克隆的成功率節(jié)節(jié)攀升。到了第25代，成功率已經(jīng)接近15％。
更重要的是，與第一代小鼠相比，第25代小鼠的基因測序結(jié)果幾乎如出一轍。這也讓他們樂觀地相信，無限克隆一只動物，或許是可行的。2013年，他們也將結(jié)果發(fā)表在了《細(xì)胞》子刊上。
然而正當(dāng)一切順風(fēng)順?biāo)畷r，令人意想不到的事情發(fā)生了。盡管若山團(tuán)隊嚴(yán)格控制著克隆方法的一致性，但從第27代起，小鼠克隆的成功率一路下降，最終又回到了6％左右。之后的幾代，雖然克隆成功率有所反彈，但整體下降趨勢無可避免。到了第57代，成功率只有0.6％。而之后的58代，已經(jīng)無法獲得能持續(xù)存活的個體。換句話說，他們已經(jīng)無法再延續(xù)最初這只小鼠的克隆了。
不可避免的異常
為了理解小鼠克隆成功率銳減的原因，研究人員們做了一系列分析，從誘導(dǎo)細(xì)胞分化的化學(xué)物品是否還有效，到克隆胚胎的發(fā)育情況，再到表觀遺傳學(xué)的修飾，他們都沒有發(fā)現(xiàn)足以解釋后期崩潰的額外表觀遺傳或發(fā)育異常累積。
隨即，他們將注意力集中在了細(xì)胞本身所積累的突變上，并用一個精妙的實(shí)驗證明了這一點(diǎn)。具體來說，他們分離出了小鼠的卵母細(xì)胞，并通過人工誘導(dǎo)的方式，讓它從單倍體變成二倍體。這樣做的好處，是如果基因存在任何致命的缺陷，都可以通過純合的方式，讓其顯現(xiàn)出來。
這聽起來有些抽象，但理解起來并不難。在正常情況下，一個細(xì)胞具有來自父母雙方的基因。如果其中一條關(guān)鍵基因失去作用，至少還有另一條關(guān)鍵基因可以頂上。而研究人員所采用的方式，就是讓細(xì)胞里的兩套基因完全來自于一方，不給它們留“雙保險”的機(jī)會。
果不其然，研究發(fā)現(xiàn)第25代克隆小鼠的卵母細(xì)胞經(jīng)過處理后，發(fā)育成功率僅有12.7％。到了第53代，這個數(shù)字更是可憐的0％。相比之下，對照組小鼠的發(fā)育成功率高達(dá)91.3％。這些結(jié)果清楚表明，連續(xù)克隆后，小鼠卵母細(xì)胞中的致死性突變數(shù)量會隨著世代增加而不斷累積。
觸目驚心的結(jié)果
為了更好地理解這些致死性突變，研究人員們又通過測序，重構(gòu)了這些小鼠的全基因組。
實(shí)驗結(jié)果也證實(shí)了他們的猜測。在長達(dá)二十年的連續(xù)克隆中，和第一代相比，第57代的小鼠基因組內(nèi)出現(xiàn)了約3700個單核苷酸變異，即生命天書中出現(xiàn)了錯別字。此外，第57代小鼠還出現(xiàn)了80個插入/缺失突變，就好像生命天書的排版出了問題，有時多了一些段落，有時又缺少了一些信息。
平均而言，每一代克隆小鼠，都會新增約70個“錯別字”，也會發(fā)生1.4起排版錯誤事件。
更夸張的是，第57代小鼠出現(xiàn)了80多個基因組的結(jié)構(gòu)變異，包括染色體的缺失和易位等。這就相當(dāng)于直接從生命天書中撕去了幾頁，克隆出的小鼠不出問題才奇怪呢。
《自然》雜志針對這項研究的新聞評論指出，總體來看，這些克隆小鼠的突變率大約是正常小鼠的三倍。尤其是在后期世代中，大規(guī)模的DNA變化開始不斷累積，甚至包括染色體片段的刪除、翻轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)移、乃至丟失。最終，這種基因?qū)用娴幕靵y，使研究團(tuán)隊無法克隆出新的個體。
總結(jié)
經(jīng)過20年的嘗試、58代繁衍以及超過3萬次克隆實(shí)驗，若山團(tuán)隊終于觸及了單只小鼠連續(xù)克隆次數(shù)的極限：在克隆幾十代后，細(xì)胞核里積累的基因突變就會積重難返，讓生命無以為繼。
作者在論文中指出，自多莉羊誕生以來，克隆技術(shù)曾被寄予厚望，應(yīng)用前景涵蓋農(nóng)業(yè)改良、再生醫(yī)學(xué)以及地球珍稀遺傳資源的保護(hù)。然而，這些研究結(jié)果表明，要實(shí)現(xiàn)哺乳動物克隆的實(shí)際應(yīng)用，需要更深入地理解這些生物學(xué)限制，并開展進(jìn)一步研究。
同時，本研究也再次印證了一個進(jìn)化上的必然性：有性生殖對于哺乳動物的長期生存是不可或缺的。
來源：科普中國
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